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核準(zhǔn)日期：2024年06月11日
修改日期：
尼莫地平注射液說(shuō)明書(shū)
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【藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng)：尼莫地平注射液
英文名稱(chēng)：Nimodipine Injection
漢語(yǔ)拼音：Nimodiping Zhusheye
【成份】
主要成份：尼莫地平。
化學(xué)名稱(chēng)：2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙基-（1-甲乙基）酯
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C21H26N2O7
分子量：418.45
輔料：乙醇、聚乙二醇400、枸櫞酸鈉、無(wú)水枸櫞酸、注射用水。
【性狀】
本品為幾乎無(wú)色至微黃色的澄明液體。
【適應(yīng)癥】
預(yù)防和治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣引起的缺血性神經(jīng)損傷。
【規(guī)格】
50ml:10mg
【用法用量】
治療開(kāi)始的2小時(shí)，可按照每小時(shí)1毫克尼莫地平給藥（相當(dāng)于5毫升尼莫地平注射液/小時(shí)，劑量約為15微克/公斤體重/小時(shí)），如果耐受性良好，尤其血壓無(wú)大幅下降時(shí)，2小時(shí)后，劑量可增至每小時(shí)2毫克（相當(dāng)于10毫升尼莫地平注射液/小時(shí)，劑量約為30微克/公斤體重/小時(shí)）。體重明顯低于70公斤或血壓不穩(wěn)的患者，劑量宜從每小時(shí)0.5毫克尼莫地平起始給藥（相當(dāng)于2.5毫升尼莫地平注射液/小時(shí)）。對(duì)于發(fā)生不良反應(yīng)的患者，有必要減小劑量或中斷治療。嚴(yán)重肝功能不全，尤其是肝硬化，由于首過(guò)效應(yīng)的降低和代謝清除率的下降，導(dǎo)致尼莫地平的生物利用度的升高，療效和不良反應(yīng)，尤其是血壓下降更明顯。在這種情況下，根據(jù)血壓情況適當(dāng)減量，如有必要，也應(yīng)考慮中斷治療。
為避免出現(xiàn)容量超負(fù)荷或存在容量超負(fù)荷禁忌時(shí)，可經(jīng)中心靜脈插管進(jìn)行給藥，不伴隨使用其他輸注溶液。尼莫地平注射液經(jīng)中心靜脈插管用輸液泵持續(xù)靜脈輸注。輸液管通過(guò)三通閥相互連接。
適合配伍的輸注溶液包括：5%葡萄糖、生理鹽水、乳酸鈉林格氏液、含鎂乳酸鈉林格氏液、右旋糖酐40溶液、6%的聚氧-2-羥乙基淀粉、5%人血白蛋白或血液。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明甘露醇可在長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)內(nèi)與尼莫地平同時(shí)輸注。尼莫地平注射液與配伍注射液的比例應(yīng)為1：4。
嚴(yán)禁將尼莫地平注射液加入其它輸液瓶或輸液袋中，嚴(yán)禁與其它藥物混合。麻醉、外科手術(shù)、血管造影術(shù)中應(yīng)連續(xù)給予尼莫地平注射液。
治療期
預(yù)防性用藥
靜脈治療應(yīng)在出血后4天內(nèi)開(kāi)始，并在血管痙攣?zhàn)畲笪ｋU(xiǎn)期連續(xù)給藥，例如持續(xù)到蛛網(wǎng)膜下腔出血后的10~14天。
如果在預(yù)防性應(yīng)用尼莫地平注射液期間，出血原因經(jīng)外科手術(shù)治療，術(shù)后應(yīng)繼續(xù)靜脈輸注本品至少持續(xù)5天。
靜脈治療結(jié)束后，建議繼續(xù)口服尼莫地平片劑約7天，每隔4小時(shí)服用一次（一次60mg，每天6次）。
治療性用藥
如果蛛網(wǎng)膜下腔出血后已經(jīng)出現(xiàn)血管痙攣引起的缺血性神經(jīng)損傷，治療應(yīng)盡早開(kāi)始，并應(yīng)持續(xù)給藥至少5天，最長(zhǎng)14天。
其后建議口服尼莫地平片7天，每隔4小時(shí)服用一次（一次60mg，每天6次）。
如果在治療性用尼莫地平注射液期間，出血原因經(jīng)外科手術(shù)治療，術(shù)后應(yīng)繼續(xù)靜脈輸注本品至少持續(xù)5天。
腦池滴注
將新配置的尼莫地平稀釋液（1ml尼莫地平注射液加19ml林格氏液）加溫至與血液溫度相同后于術(shù)中腦池滴注，尼莫地平稀釋液配置后必須立即使用。
不相容性
由于尼莫地平的活性成份可被聚氯乙烯（PVC）吸收，所以輸注尼莫地平時(shí)僅允許使用聚乙烯（PE）輸注管。尼莫地平注射液的活性成份有輕微的光敏感性。應(yīng)避免在太陽(yáng)光直射下使用。但如果在散射性日光或人工光源下，使用本品輸液10小時(shí)內(nèi)不必采取任何特殊的保護(hù)措施。如果輸液過(guò)程中不可避免過(guò)長(zhǎng)時(shí)間暴露于光照下，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)措施（如使用帶有遮光材料套的輸注泵和輸注管、使用有色輸注管）。
【不良反應(yīng)】
按照CIOMSⅢ類(lèi)別的頻率（安慰劑-對(duì)照研究：尼莫地平N=703；安慰劑N=692；無(wú)對(duì)照研究：尼莫地平N=2496；數(shù)據(jù)截止至2005年8月31日），基于臨床研究的藥物不良反應(yīng)如下：
使用尼莫地平的不良反應(yīng)（ADR）的報(bào)告頻率總結(jié)于下表中。在每一個(gè)頻率組中，不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度按遞減順序排列。
頻率被定義為：
十分常見(jiàn)（≥1/10），常見(jiàn)（≥1/100且<1/10），少見(jiàn)（≥1/1000且<1/100），罕見(jiàn)（≥1/10000且<1/1000），非常罕見(jiàn)（<1/10000）。未知（根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法做出估計(jì)）
不良反應(yīng)發(fā)生匯總
【禁忌】禁用于對(duì)尼莫地平或本品中任何成分過(guò)敏者。
【注意事項(xiàng)】
1、雖然未顯示應(yīng)用尼莫地平與顱內(nèi)壓升高有關(guān)，但建議對(duì)于顱內(nèi)壓升高或腦水腫（廣義的腦水腫）患者應(yīng)進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)。
2、低血壓患者（收縮壓低于100毫米汞柱）須慎用。
3、對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者或急性心肌梗死后的前四周內(nèi)的患者，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)權(quán)衡潛在的風(fēng)險(xiǎn)（如冠狀動(dòng)脈灌注減少和心肌缺血）和獲益（例如改善腦灌注）。
4、當(dāng)本品與降壓藥物合用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情。本品與潛在腎毒性藥物（如氨基糖苷、頭孢菌素、呋塞米）同時(shí)使用或用于腎功能損傷患者時(shí)，可引發(fā)腎功能減退。如果發(fā)生上述情況，必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能，并考慮停止服用本品（見(jiàn)【藥物相互作用】）。
5、本品含有23.7%（v/v）乙醇。當(dāng)按照日推薦劑量（輸注液250 ml）使用本品時(shí)，通過(guò)本品攝入的乙醇日劑量最高相當(dāng)于50g。對(duì)于酒精中毒或酒精代謝受損的患者、孕婦或哺乳期婦女、兒童和高危人群（如肝病或癲癇患者），應(yīng)慎用本品。乙醇配伍禁忌藥物與本品同時(shí)使用時(shí)可增加或降低配伍藥物的藥效（見(jiàn)【藥物相互作用】）。使用本品可能會(huì)降低駕駛或操作機(jī)器的能力。
6、保存于包裝盒中，使用前不要將藥瓶從藥盒中取出。從包裝盒中取出后，應(yīng)保存在25℃以下，并避免日光直射。
7、尼莫地平注射液超過(guò)有效期嚴(yán)禁使用。
8、請(qǐng)放在兒童接觸不到的地方。
9、操作（駕駛）員注意事項(xiàng)：理論上講，可能出現(xiàn)的頭暈會(huì)影響操作（駕駛）和使用機(jī)械的能力。應(yīng)用本品時(shí)，上述影響并不嚴(yán)重。
10、50ml本品中含有1mmol（23mg）鈉或250ml本品中含有5.1mmol（115mg）鈉。對(duì)于正在接受鈉控制（低鈉或低鹽）飲食的患者應(yīng)考慮這一點(diǎn)。
11、本品為微黃色的澄明液體。如肉眼觀察到本品中任何懸濁物或液體變色，請(qǐng)勿使用本品。使用后任何殘留液體均應(yīng)棄置不用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠期：
目前尚無(wú)有關(guān)孕婦的適當(dāng)?shù)摹?duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。擬在妊娠期應(yīng)用本品時(shí)，必須依臨床的嚴(yán)重程度審慎權(quán)衡利弊。
哺乳期：
尼莫地平及其代謝物能進(jìn)入人類(lèi)乳汁中，濃度與母體中血漿濃度的水平相同。建議哺乳期婦女應(yīng)用本品時(shí)避免哺乳嬰兒。
生殖：
單項(xiàng)體外生殖案例發(fā)現(xiàn)，鈣離子拮抗劑會(huì)造成精子頭部可逆性生化變化，進(jìn)而可能造成精子功能受損。尚不能明確這一發(fā)現(xiàn)在短期治療中的影響程度。
【兒童用藥】
兒童患者用藥的安全有效性尚未確立。尼莫地平不推薦用于兒童。
【老年用藥】
目前尚沒(méi)有充分的臨床研究以確定老年患者與年輕患者對(duì)本品的反應(yīng)是否不同。一般來(lái)說(shuō)，考慮到老年人發(fā)生肝、腎或心功能的減退及并發(fā)其他疾病或合用其他藥物的可能更大，要謹(jǐn)慎選擇老年患者的劑量。
【藥物相互作用】
1、氟西汀
合并應(yīng)用抗抑郁藥氟西汀可使尼莫地平的穩(wěn)態(tài)血漿濃度提高50%，氟西汀顯著減少，而其活性代謝產(chǎn)物去甲氟西汀不受影響。
2、去甲替林
去甲替林與尼莫地平同時(shí)給藥，尼莫地平的穩(wěn)態(tài)血藥濃度稍有減少，而去甲替林的血漿濃度不受影響。
3、降壓藥物
尼莫地平與降壓藥物合并應(yīng)用時(shí)可能增強(qiáng)降壓效果，例如：
——利尿劑
——β-受體阻滯劑
——ACE抑制劑
——A1-受體拮抗劑
——其它鈣拮抗劑
——α-受體阻滯劑
——PDE5抑制劑
——α-甲基多巴
如果這種合并治療確實(shí)不可避免，則須對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。
同時(shí)靜脈給予β-受體阻滯劑可導(dǎo)致共同增強(qiáng)負(fù)性肌力作用，直至充血性心力衰竭。
尼莫地平與有潛在腎毒性藥物（如氨基糖甙類(lèi)、頭孢菌素和呋塞米）合用或當(dāng)已有腎功能損害的患者使用尼莫地平時(shí)，可引起患者的腎功能減退。此時(shí)須密切監(jiān)測(cè)腎功能，如發(fā)現(xiàn)腎功能減退，應(yīng)考慮停藥。
4、齊多夫定
在猴身上同時(shí)應(yīng)用抗-HIV的藥物齊多夫定注射液和尼莫地平注射液可導(dǎo)致齊多夫定的AUC顯著升高，相反的是，其分布容積與清除率顯著減低。
5、因?yàn)楸酒泛?/span>23.7%(v/v)乙醇，與乙醇有配伍禁忌的藥物亦同本品相互作用。
【藥物過(guò)量】
中毒癥狀：急性藥物過(guò)量的癥狀有血壓明顯下降、心動(dòng)過(guò)速或心動(dòng)過(guò)緩，以及胃腸道不適和惡心（口服后）。
中毒的治療：急性藥物過(guò)量時(shí)必須立即停藥。根據(jù)中毒癥狀采取緊急措施。如果為口服，應(yīng)考慮采用活性炭洗胃作為緊急治療措施。如果血壓明顯下降，可靜脈給予多巴胺或去甲腎上腺素。因無(wú)特效解毒劑，對(duì)其他不良反應(yīng)的繼續(xù)治療應(yīng)予以對(duì)癥處理。
【藥理毒理】
藥理作用
尼莫地平為1，4-二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑。尼莫地平具有高度親脂性，容易穿透血腦屏障。動(dòng)物試驗(yàn)中，尼莫地平可與L-型Ca2+通道高親和力和高特異性結(jié)合，進(jìn)而抑制Ca2+跨膜內(nèi)流。據(jù)推斷尼莫地平可改善因神經(jīng)細(xì)胞Ca2+離子內(nèi)流增加而引發(fā)的病理狀態(tài)的穩(wěn)定性和機(jī)能能力，如腦缺血。
毒理研究
遺傳毒性：尼莫地平Ames試驗(yàn)、微核試驗(yàn)、顯性致死試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：一般生殖毒性試驗(yàn)：Wistar大鼠經(jīng)口給予尼莫地平劑量達(dá)30mg/kg/天，對(duì)雄性、雌性大鼠生育力和一般生殖行為未見(jiàn)明顯影響。致畸敏感期試驗(yàn)：Long Evans大鼠經(jīng)口給予尼莫地平100mg/kg/天，可見(jiàn)胎仔吸收和胎仔生長(zhǎng)緩慢等胚胎毒性。Himalayan家兔經(jīng)口給予尼莫地平1和10mg/kg/天，畸形和短小胎仔的發(fā)生率增加。另一個(gè)試驗(yàn)中可見(jiàn)在劑量為1mg/kg/天時(shí)出現(xiàn)短小胎仔，但在更高劑量下未出現(xiàn)。圍產(chǎn)期試驗(yàn)：大鼠經(jīng)口給予尼莫地平30mg/kg/天，可見(jiàn)胎仔骨骼異常、短小胎仔和死胎發(fā)生率增加，但未見(jiàn)畸形。
致癌性：在周期為2年的致癌性研究中，大鼠經(jīng)口給予含有1800ppm尼莫地平的飼料（相當(dāng)于給予尼莫地平91～121mg/kg/天），可見(jiàn)子宮腺癌和睪丸間質(zhì)細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。小鼠經(jīng)口給予含有1800ppm尼莫地平的飼料（相當(dāng)于給予尼莫地平546～774mg/kg/天）未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
吸收
口服給藥幾乎全部吸收，服藥10～15分鐘后，在血漿中能檢測(cè)到活性成分及首過(guò)效應(yīng)代謝產(chǎn)物。多次給藥（每日3次，每次30毫克），老年個(gè)體服藥0.6～1.6小時(shí)后，血藥濃度達(dá)峰值：7.3～43.2ng/ml。單劑量30毫克和60毫克給藥，在年輕受試者中平均血藥濃度分別為16±8ng/ml和31±12ng/ml。在最高劑量90毫克以下，血藥濃度峰值和曲線(xiàn)下面積與劑量增加成正比。
持續(xù)輸注本品0.03 mg/kg/h，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為17.6～26.6 ng/ml。靜脈推注本品后，尼莫地平血漿濃度呈雙相性降低曲線(xiàn)，半衰期分別為5～10分鐘和大約60分鐘。注射給藥的分布容積（Vss，二室模型）為0.9～1.6l/kg體重。總（全身）清除率為0.6～1.9l/h/kg。
蛋白結(jié)合率及分布
尼莫地平與血漿蛋白結(jié)合率為97～99%。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明能通過(guò)胎盤(pán)屏障，雖然尚無(wú)相關(guān)人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但理論上可推測(cè)尼莫地平也可穿透人體胎盤(pán)。大鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)母鼠乳汁中尼莫地平和/或代謝產(chǎn)物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血漿中的藥物和/或代謝產(chǎn)物濃度。人體試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人乳汁中尼莫地平濃度與血漿藥物濃度相當(dāng)。口服或靜脈給藥，在腦脊液中能檢測(cè)到的濃度約為血漿中濃度的0.5%，與在血漿中游離濃度大致相同。
代謝、消除和排泄
尼莫地平通過(guò)細(xì)胞色素P450 3A4系統(tǒng)代謝消除，主要通過(guò)雙氫吡啶環(huán)脫氫和氧合代謝進(jìn)行。酯鍵氧化裂解、2, 6-甲基類(lèi)羥基化及葡萄糖醛酸化結(jié)合反應(yīng)亦為進(jìn)一步的重要代謝步驟。 血漿中的3個(gè)主要代謝產(chǎn)物殘留活性為零或僅有不明顯的治療價(jià)值。
尚不知本品是否對(duì)肝酶呈誘導(dǎo)或抑制作用。人體中代謝產(chǎn)物50%從腎臟排泄，30%從膽汁排泄。
消除動(dòng)力學(xué)為線(xiàn)性，尼莫地平半衰期為1.1～1.7小時(shí)，終末半衰期5～10小時(shí)，對(duì)建立給藥間隔無(wú)參考意義。
口服給藥片劑30mg和連續(xù)1小時(shí)靜脈輸注0.015mg/kg后的尼莫地平平均血漿濃度
（n=24，老年受試者）
生物利用度
由于本品在肝內(nèi)首過(guò)代謝率高（約85～95%），其絕對(duì)生物利用度為5～15%。
【貯藏】
遮光，密閉，不超過(guò)25℃保存。請(qǐng)放在兒童觸及不到的地方。
【包裝】
鈉鈣玻璃模制注射劑瓶、注射液用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡膠塞、輸液瓶用鋁塑組合蓋包裝，1瓶/盒（含一次性輸注管）。
【有效期】
24個(gè)月
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
YBH10872024
【批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20243998
【上市許可持有人】
名稱(chēng)：北京柏雅聯(lián)合藥物研究所有限公司
注冊(cè)地址：北京市豐臺(tái)區(qū)科技園富豐路4號(hào)10A04-01
郵編：100070
電話(huà)和傳真號(hào)碼：010-63725212、010-63735313
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【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱(chēng)：四川科倫藥業(yè)股份有限公司
生產(chǎn)地址：四川省眉山市仁壽縣平安大道（仁壽工業(yè)園區(qū)）
郵編：620500
電話(huà)和傳真號(hào)碼：028-82860553
網(wǎng)址：www.kelun.com
